Tədqiqatçılar, sağlam beyin zülalının zəhərli, parçalanmayan bir versiyası olan cis P-tau-nun damar demans (VaD) və Alzheimer xəstəliyinin (AD) erkən marker olduğunu aşkar etdilər.
Yeni tau zülal konformasiyası, cis P-tau, Alzheimer xəstəliyinin və əlaqəli demansların toksik erkən sürücüsüdür . Bu zülalın immunoterapiya vasitəsilə susdurulması preklinik modellərdə demans əlamətlərini yaxşılaşdırır.
Tədqiqatçılar demensiyaya nəyin səbəb olduğu və xəstələrdə müşahidə olunan koqnitiv geriləmənin necə müalicə və geri qaytarılacağı ilə bağlı çaşqınlıq içində qalırlar. Cənubi Karolina Tibb Universitetinin (MUSC) və Harvard Tibb Məktəbinin Beth Israel Deaconess Tibb Mərkəzinin (BIDMC) tədqiqatçıları ilk dəfə apardıqları tədqiqatda cis P-tau-nun zəhərli, parçalanmayan bir versiyası olduğunu aşkar etdilər. sağlam beyin zülalı, damar demansının (VaD) və Alzheimer xəstəliyinin (AD) erkən markeridir.
Onların bu yaxınlarda Science Translational Medicine jurnalında dərc olunmuş nəticələri bu zəhərli zülalın yığılmasına səbəb olan molekulyar mexanizmi müəyyən edir. Bundan əlavə, bu zəhərli zülalı hədəf alan monoklonal antikorun (mAb) AD və VaD kimi preklinik modellərdə xəstəlik patologiyasının və yaddaş itkisinin qarşısını ala bildiyini göstərdilər. Bundan əlavə, bu müalicə hətta AD-yə bənzər preklinik modeldə idrak pozğunluğunu geri qaytarmağa qadir idi.
Sitotoksik tau izomeri (cis P-tau; qırmızı) Alzheimer xəstəliyində (AD) və qarışıq AD və VCID beyinlərində tau oliqomerləri (yaşıl; yuxarı) və tau dolaşıqları (yaşıl; alt) ilə qismən kolokallaşdırılır, lakin olmadıqda aşkar edilmişdir. VCID beyinlərindəki digər tau izoformlarının. Kredit: Şəkil Cənubi Karolina Tibb Universitetindən Dr. Öndər Albayram tərəfindən təqdim edilmişdir
“Biz inanırıq ki, tapıntılarımız nəinki cis P-tau-nu əvvəllər tanınmamış əsas erkən VaD və AD sürücüsü kimi kəşf etdi, həm də erkən mərhələlərdə AD və VaD-nin müalicəsi və qarşısının alınması üçün bu ümumi xəstəlik sürücüsünü hədəfləmək üçün yüksək effektiv və spesifik immunoterapiya müəyyən etdi. ” MUSC Tibb Departamentinin Kardiologiya Bölməsinin həmmüəllifi və dosenti, Ph.D. Öndər Albayram bildirib.
Yaşlanma həyatın normal bir hissəsidir – sümüklərimizin və əzələlərimizin zəifləməsi, qan damarlarımızın sərtləşməsi və bəzi yaddaş pozğunluqları yaşayırıq. Lakin bütün dünyada təxminən 50 milyon insan üçün bu yaddaş pozğunluqları getdikcə daha şiddətli olur və nəticədə demans diaqnozuna gətirib çıxarır.
Demans, halların 60%-80%-ni təşkil edən AD-ni əhatə edən çətir terminidir; VaD, ikinci ən çox görülən səbəb; və digər daha az yayılmış patologiyalar. Hal-hazırda AD üçün effektiv müalicə yoxdur. Maraqlıdır ki, AD hallarının əksəriyyətində damar komponenti var ki, bu da idrak funksiyası ilə sağlam beyin damar sistemi arasında daha geniş əlaqə olduğunu göstərir. Bu əlaqənin daha yaxşı başa düşülməsi yeni terapevtik hədəfləri kəşf etmək üçün bir platforma təmin edə bilər.
“Bizim işimiz cis P-tau-nun ümumiyyətlə digər demanslarla əlaqəli olmayan VaD-ni izah edən patogen amil ola biləcəyinə dair sübutlar təqdim edir” dedi Chenxi Qiu, Ph.D., həmmüəllif və BIDMC-də postdoktoral tədqiqat işçisi, Harvard Tibb Məktəbi.
VaD-nin preklinik modelində gənc siçanlar bir ay ərzində beyin iltihabı və yaddaş itkisi əlamətləri göstərdi. Bununla belə, bu siçanların cis P-tau mAb ilə müalicəsi sinirin deqradasiyası və idrak qabiliyyətinin altı aya qədər azalmasının qarşısını aldı. AD-nin ayrı bir preklinik modelində köhnə siçanlar ciddi koqnitiv pozğunluqlar göstərdilər. Maraqlısı odur ki, siçanlara cis P-tau mAb verildikdə bu ciddi pozğunluq əhəmiyyətli dərəcədə geri çəkildi.
“Bu məlumatlar göstərir ki, cis P-tau hər iki xəstəlik üçün ümumi olan erkən yuxarı patogen amil ola bilər” dedi Albayram.
Preklinik modellərdən əldə edilən məlumatı insanlara tərcümə etmək çox vaxt çətindir, lakin bu araşdırma optimist olmaq üçün səbəblər təqdim edir. Cis P-tau-nun yığılması VaD modelində təsirlənmiş hüceyrələrin genetik arxitekturasında dramatik dəyişikliklərə səbəb oldu; bu dəyişikliklər insan AD xəstələrində görülənlərə uyğun idi. Tədqiqatçılar cis P-tau mAb ilə müalicənin bu potensial terapiyanın gücünü göstərən bu dəyişikliklərin 85%-90%-ni dəyişdirdiyini göstərdilər.
“Genomik mənzərə həqiqətən bu zəhərli zülalın susdurulmasından sonra uyğunlaşır” dedi Albayram. “Bu, böyük bir kəşf idi.”
Bu tapıntılar təkcə Albayram və Qiu deyil, həm də MUSC-dəki həmkarları artıq bu işə olduqca həvəslidirlər.
MUSC-nin Patologiya və Laboratoriya Tibb Departamentinin Tibb Kollecinin professoru, MD, Ph.D. Adviye Ergul, “Mən bu yazı haqqında daha çox davam edə bilərəm” dedi. “Onlar VaD tədqiqatında fərqli bir tau zülal patologiyasını vurğulayan tau zülalının xüsusi bir formasının – cis P-tau-nun yığılmasına dair güclü sübutlar təqdim edirlər.”
Bu təməlqoyma tədqiqatı yeni potensial immunoterapiyalar üçün qapı açdı və tədqiq edilməli olan bir neçə yeni tədqiqat sahələrini vurğuladı. Tədqiqatçılar cis P-tau-nun yığılmasına gətirib çıxaran yolu müəyyənləşdirsələr də, damar anomaliyaları ilə yolun aktivləşməsi arasında əsas əlaqəni müəyyən etmək lazımdır. Zəhərli cis P-tau-nun sağlam trans P-tau ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu daha yaxşı başa düşmək AD xəstəliyinin inkişafı ilə bağlı əlavə fikirlər verə bilər.
AD və VaD yüksək cis P-tau səviyyəsindən təsirlənən yeganə xəstəliklər olmaya bilər. Damar komponenti olan digər beyin pozğunluqları da bu zəhərli zülaldan yarana bilər, lakin belə bir əlaqə yaratmaq üçün əlavə tədqiqat tələb olunacaq.
Yaşlandıqca və yaddaşımız zəifləməyə başladıqca – avtomobilimizin açarlarını səhv salırıq və ya yeni bir tanışın adını unuturuq – bunların demensiyanın ilk əlamətləri olması ehtimalından qorxuruq. Hal-hazırda demansın fizioloji təsirlərini aradan qaldırmaq üçün təsdiqlənmiş müalicə olmadığı halda, bu yeni tədqiqat yeni müalicələrin küncdə olduğuna ümid verə bilər.
İstinad: “Cis P-tau bilişsel pozğunluq və demensiyaya damar töhfəsinin əsasını təşkil edir və siçanlarda immunoterapiya ilə effektiv şəkildə hədəf alına bilər” Chenxi Qiu, Onder Albayram, Asami Kondo, Bin Wang, Nami Kim, Ken Arai, Cheng-Yu Tsai, Mahmud A. Bassal, Megan K. Herbert, Kazuo Washida, Peter Angeli, Shingo Kozono, Joseph E. Stucky, Sean Baxley, Yu-Min Lin, Yan Sun, Alexander Rotenberg, Barbara J. Caldarone, Eileen H. Bigio, Xiaochun Chen, Daniel G. Tenen, Mark Zeidel, Eng H. Lo, Xiao Zhen Zhou və Kun Ping Lu, 2 iyun 2021, Elm Translational Medicine .
Matthew Greseth Biokimya və Molekulyar Biologiya Departamentində doktoranturadan sonrakı tədqiqatçı və Lisansüstü Araşdırmalar Kollecində elmi kommunikasiya təşəbbüsləri üzrə direktor köməkçisidir.